大明王朝1566叙述的是嘉靖和海瑞的故事。嘉靖三十九年，贪墨猖狂、民不聊生。佞臣严嵩权倾朝野，清官海瑞不畏霸权，勇于向腐朽封建的皇权进行挑战。皇帝朱厚熜自以为是、练道修玄二十余载，以一己之私一直把控着大明朝的军政、经济大权。嘉靖年间，年年闹灾荒，战事频繁。嘉靖39年的冬季一冬无雪，腊月29，钦天监监正周云逸因谏言“朝廷开销过度，官衙贪墨猖狂，民不聊生，怨声载道”，而遭廷杖，被东厂提刑太监冯保打死在午门外。嘉靖40年正月初一，20年不上朝的嘉靖帝朱厚熜不得不违心地下罪己诏，在西苑的玉熙宫戒斋祈雪。